mRNA für Therapien entwicklen

Die Idee, einen Impfstoff mit Boten-RNA (mRNA), der Substanz, die zur Umwandlung von DNA in Proteine beiträgt, herzustellen, reicht Jahrzehnte zurück. Frühe Versuche, synthetische mRNA zur Behandlung oder Vorbeugung verschiedener Krankheiten einzusetzen, scheiterten jedoch an der entzündlichen Natur dieser mRNA. Während ihrer Arbeit an der University of Pennsylvania Medical School fand Katalin Karikó heraus, dass Transfer-RNAs, von denen bekannt ist, dass sie viele modifizierte Nukleoside enthalten, nicht immunogen sind, wenn sie in Immunzellen eingebracht werden, was darauf hindeutet, dass modifizierte Nukleoside die Immunogenität der RNA unterdrücken könnten. Die bahnbrechende Arbeit von Karikó und Kollegen zeigte, dass einer der vier Bausteine der RNA, das Uridin, für die Auslösung von Entzündungen bei Mäusen verantwortlich war. Unter Verwendung modifizierter Nukleotide synthetisierte sie proteincodierende lange mRNAs mit modifizierten Nukleosiden, darunter Pseudouridin. Sie fand heraus, dass mRNA, die Pseudouridine enthielt, nicht entzündlich war und die RNA-Rezeptoren, die sich in den Endosomen menschlicher Immunzellen befinden, nicht aktivierte. Am wichtigsten ist, dass die pseudouridinhaltige mRNA sehr effizient in das kodierte Protein übersetzt wurde. Sie wiesen nach, dass die modifizierte mRNA, die für Erythropoietin kodiert, in vivo funktionsfähig war und den Hämatokritwert bei Mäusen erhöhte, was die Möglichkeit eröffnete, die mRNA für die Behandlung von Anämie und andere medizinische Zwecke einzusetzen. Zusammen mit ihren Kollegen an der Universität verwendeten sie modifizierte mRNA, die mit LNP formuliert war, als Impfstoff und schützten Mäuse und Makaken gegen eine Vielzahl von Viren. Nukleosid-modifizierte mRNA wurde erfolgreich zur Herstellung der Anti-SARS-CoV-2 mRNA-Impfstoffe von BioNTech/Pfizer und Moderna/NIH verwendet, die beide für den menschlichen Gebrauch zugelassen wurden. Mit dem Wilhelm-Exner-Preis sollen Wissenschaftler geehrt werden, die mit ihrer Arbeit einen bedeutenden Beitrag zum Wohle der Menschheit, der Gesellschaft und der Wirtschaft geleistet haben. Die neuartige mRNA-Plattform beschleunigt nicht nur die Entwicklung neuer Impfstoffe und anderer Arzneimittel, sondern macht auch alle mRNA-basierten Arzneimittel erschwinglicher, da der menschliche Körper zur Herstellung seiner eigenen Arzneimittel genutzt wird.

Guido Wollmann, MedUni Innsbruck

Impfstoffe gegen Krebs – die nächste Herausforderung 

Das Immunsystem ist hervorragend darin, fremde Krankheitserreger vom körpereigenen Gewebe zu unterscheiden, und ermöglicht so eine wirksame Reaktion auf Infektionen, was bei vorbeugenden Impfungen genutzt wird. Dieses Prinzip auf Krebs anzuwenden, bei dem die Tumorzellen aus dem körpereigenen Gewebe stammen, stellt jedoch eine besondere Herausforderung dar. Wirksame Krebsimpfstoffe erfordern tumorspezifische Antigene, die immunologisch eindeutig sind. Solche Antigene sind jedoch oft patientenspezifische Mutationen, während universell anwendbare Tumorantigene in der Regel nur eine schwache Immunogenität aufweisen. In den letzten drei Jahrzehnten wurden verschiedene Impfstoffplattformen – darunter virale Vektoren, DNA, RNA, Proteine und Peptide – für die Verabreichung von Tumorantigenen optimiert. Unter diesen sticht die mRNA-Plattform durch ihre unübertroffene Flexibilität und schnelle Umsetzung von der Tumorbiopsie bis zur Behandlung einzelner Patienten hervor. In diesem Vortrag wird die Entwicklung von Krebsimpfstoffen beleuchtet, aktuelle Durchbrüche vorgestellt und auf die verbleibenden Hindernisse bei der Nutzung der Immuntherapie zur Bekämpfung von Tumoren eingegangen.

Michael Kundi, MedUni Wien

mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 – die Geschichte eines Erfolgs im Kampf gegen die Pandemie

Im Dezember 2019 kam es in Wuhan, China, zu einem Krankheitsausbruch unbekannter Ursache. Innerhalb von zwei Jahren infizierte das verursachende Virus SARS-CoV-2 fast 250 Millionen Menschen und forderte weltweit über 5 Millionen Todesopfer. Bemerkenswert ist ebenfalls, dass bis Ende 2020 weltweit über 7 Milliarden COVID-19-Impfstoffdosen verabreicht worden waren. Diese schnelle Reaktion wurde dadurch ermöglicht, dass die genetische Sequenz des Virus im Januar 2020 öffentlich zugänglich gemacht wurde, sodass die Entwickler bestehende Plattformen – insbesondere die mRNA-Technologie – nutzen konnten, um innerhalb eines Monats mit der Impfstoffproduktion zu beginnen. Klinische Studien mit Zehntausenden von Teilnehmer:innen führten Ende 2020 zu Notfall- oder bedingten Zulassungen, wobei mRNA-Impfstoffe eine Wirksamkeit von etwa 95 % gegen symptomatische Infektionen und einen noch höheren Schutz vor schweren Erkrankungen zeigten. Der Erfolg dieser Impfstoffe, die über 80 % der Dosen in der EU und in einigen Ländern fast alle Dosen ausmachten, beruhte auf der Pionierarbeit von Katalin Karikó zu N1-Methylpseudouridin-modifizierter mRNA, die die Stabilität verbesserte und Entzündungsreaktionen reduzierte. Obwohl die Wirksamkeit aufgrund von Virusmutationen leicht zurückgegangen ist, können mithilfe neuer Sequenzdaten innerhalb weniger Wochen aktualisierte Impfstoffe entwickelt werden. Allein in Österreich konnten durch Impfungen in den ersten sechs Monaten über 12.000 Krankenhausaufenthalte und 2.000 Todesfälle aufgrund von COVID-19 verhindert werden. Um diesen Fortschritt aufrechtzuerhalten, sind weltweite Zusammenarbeit und der kontinuierliche Zugang zu hochwertigen Impfstoffen nach wie vor unerlässlich.